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中國克隆猴當先寰球背地:同行結果是墊腳石

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發布時間:2018-02-02 07:57:12

原題目:中國克隆猴領先全球背地:同行成果是墊腳石

  中國克隆猴領先全球當面:同行成果是墊腳石,美國已消聲匿跡

  1997年2月,英國Roslin研究所伊恩 維爾穆特(Ian Wilmut)教學率領的團隊在頂級學術期刊《天然》(Science)頒布了“多莉”羊的出生。這只實際上誕生于1996年5月的首例體細胞克隆哺乳動物自此成為動物界的“明星”,也徹底推翻了人類對生殖發育經典實踐的意識。

圖片闡明:兩只體細胞克隆猴。中科院神經所供圖。

  “多莉”誕生22年之后,和人類最為瀕臨的靈長類動物食蟹猴的克隆體誕生。這一次,打破性成果產生地是中國。中國科學院神經科學研究所孫強、蒲慕明引導的研究團隊為最先誕生的這兩只克隆猴取名為“中中”和“華華”。

  該項成果歷時5年,相干論文則于1月25日以封面文章的情勢被《細胞》(Cell)雜志。常見的是,論文從投稿到接受甚至歷時不到一個月。這或者一定水平上反應了蒲慕明等人盼望在世界范疇內盤踞“克隆猴”上風的迫切,“中國只比國外當先一年”,蒲慕明如斯提及。

  中國科學院院士季維智在接收磅礴消息采訪時同樣表示,“克隆猴的呈現確切只是一個時光題。”

  季維智是靈長類動物研究領域的威望,現任昆明理工大學靈長類轉化醫學院院長。上世紀90年代末,季維智在全球最頂級的非人靈長類研究機構——美國俄勒岡國度靈長類研究中央做拜訪學者。

  當然,這并不是象征著“克隆猴”可能容易完成,而是二十余年時間里久未出現進展的克隆技術在2014年初于有所突破,科學家對“克隆”的干預逐漸找到方向,一定程度上提高了克隆效率。

  值得一提的是,在中國開創“克隆猴”之際,外界會聯想到該領域曾經的領跑者美國——為何美國沒能成功?謎底是,2000年之后,美國科學界對克隆猴由“雄心勃勃”轉為近乎 “大張旗鼓”。分水嶺之一是美國匹茲堡大學Gerald Schatten傳授彼時的論斷:基于“多莉”的克隆技術實現克隆猴是“行不通的”。Schatten此前經由6年嘗試,其團隊應用了724個猴卵,只培養出33個胚胎,最終無一成活。

  美國“克隆猴”逐步偃旗息鼓,并將研究的重心轉向以CRISPR/Cas9為代表的基因編輯技術,但大洋此岸的中國科學家卻沒有停下腳步。“一個是實驗經費的問題,另一個是集中精神的問題,所以由中國發明了目前這個結果是很自然的。”季維智表示。

  “克隆猴”技巧難點

  “多莉”誕生至今已有超過20種哺乳動物實現克隆,其技術均為體細胞核移植(Somatic Cell Nuclear Transfer,簡稱“SCNT”)。該技術原理并不龐雜,研究職員將一種體細胞培育后注入去除遺傳物資的卵子,通過人工方式激活后再移植到代孕母體發育成個體。

  而克隆的中心在于,如何讓已經高度分化的體細胞從新變回分化前的狀態,這種相似“時間逆轉”的反天然過程被稱為“重編程”。季維智提到,“克隆難點就在于體細胞,科學家要解決的一個根本的科學識題就是,如何把高度分化的細胞變成多能性,具備像精子一樣的功效。”

  長期從事克隆研究的中國科學院廣州生物醫藥與健康研究員、世界首例基因編輯克隆犬“龍龍”的培育者賴良學在接受洶涌新聞(www.thepaper.cn)采訪時表示,“重編程是一個很復雜的過程,把細胞核放進一個卵子,這個卵子的環境是我們節制不了的。這就像我們把一個石頭扔到一個大海里面,這個石頭詳細到了哪兒,未來流向哪里,我們是掌握不了的,你也很難對它進行有效干預。”

  依據孫強的先容,克隆猴重要有三個難點。首先是細胞核不易辨認,“去核”難度大。其次,克隆過程中,體細胞的細胞核進入卵細胞時,需先“喚醒”卵細胞,然后才啟動一系列發育“程序”,但卵細胞容易提前激活。最后,體細胞克隆胚胎的發育效率低,絕大多數克隆胚胎都難以正常發育,往往胎死腹中。

  在孫強團隊的研究中,團隊終極應用猴胎兒成纖維細胞進行核移植。最終將79枚克隆胚胎(處于二細胞期至囊胚期)移植入21只代孕母猴中,最終4只代孕勝利的母猴有兩只流產,剩下兩只畸形懷孕超過140天,而后通過剖腹產手腕取得兩只存活的猴,即“中中”和“華華”

  “中中”和“華華”誕生的墊腳石

  體細胞重編程的難以把持,使得動物克隆效率極為低下,長期停留在1%以下的水平。

  對此次克隆猴的成功,未曾走出國門留學、自稱“土鱉一代”的孫強帶領的團隊毫無疑難是元勛,其中諸多媒體爭相報道的即是論文第一作者劉真博士耗時3年練習的疾速“去核”、“注核”的本領。

  蒲慕明提到劉真時表示,“體細胞核移植技術流程十分關鍵,操作越快,卵細胞受損就會越小,劉博士在這方面做的很杰出。劉真可能在10秒之內對卵母細胞進行細胞去核操作,在15秒之內將體細胞注入到卵母細胞當中。”在蒲慕明和孫強的眼里,就細胞“去核”、“注核”技術,劉真是當之無愧的“世界冠軍”。

  對于孫強團隊的成功,季維智表示,“顯微操作的時候技術純熟是前提之一,另一個成功的關鍵在于他們找到了體細胞去甲基化、乙酰化的合適配方。”談及體細胞的去甲基化、乙酰化,繞不開孫強團隊成功的墊腳石。

  體細胞甲基化、乙酰化實際上都是體細胞重編程進程中的表觀遺傳修飾障礙。無論DNA、RNA仍是蛋白質,其名義均有例如甲基、乙酰基等的額定基團,這些基團就被稱為“修飾”,它們受細胞狀況影響,也能反過來影響細胞狀態。

  戰勝表觀遺傳潤飾阻礙的轉折出當初2014年。華僑科學家、美國哈佛醫學院教授張毅實驗室的研究發現,在體細胞核移植實驗中,組蛋白H3K9me3的修飾所介導的轉錄緘默是攔阻細胞重編程進行的“屏障”,參加去甲基化酶Kdm4d就可以使得重編程效力大大增添。

  隨后的2016年,上海同濟大學的高紹榮團隊也發現,結合使用去甲基化酶Kdm4b和Kdm5b能極大進步小鼠克隆胚胎的囊胚率及出身率。而早在2006年,日本理化學研究所RIKEN的Wakayama團隊則發現TSA能提高小鼠克隆效率,TSA就是一種乙酰化酶克制劑。

  賴良學表現,“在張毅的這項研討之前,各個試驗室也都在想措施進行干涉,但大都沒找到要害點。”而季維智上述提到的“適合配方”指的則是,孫強團隊此番在體細胞核移植系統中找到了TSA跟Kdm4d的幻想濃度組合。

  由此看來,“中中”和“華華”的誕生實際上并不是單個實驗室的成果,更像是克隆領域近幾年發展的一項集成。高紹榮在點評該成果時也表示,“離不開科學家們長期以來對克隆胚胎重編程機制的研究”。也恰是基于科學家近年來的沖破性進展,季維智才認為,“克隆猴確實只是一個時間問題了。”

  2000年后美國基礎“銷聲匿跡”

  中國此番獲得全球首例克隆猴,被稱為“彎道超車”。

  曾經克隆猴范疇的領跑者當屬美國。曾被迷信界以為最可能第一個克隆出猴子的等于美國俄勒岡靈長類研究核心的有名科學家美籍哈薩克斯坦科學家沙烏科萊特 米塔利波夫(Shoukhrat Mitalipov)。

  早在2007年,米塔利波夫團隊在《做作》發表結果:利用細胞核轉移技術,成功能猴子皮膚細胞克隆出胚胎,并提掏出兩個干細胞系。這是人類首次以體細胞克隆的方法失掉靈長類胚胎。

  2010年,米塔利波夫率領團隊更是成功移植了克隆猴胚胎,但胚胎發育至81天,以流產告終。這也是在孫強團隊完成克隆之前,全球離實現克隆猴間隔最近的一項研究。

  而在米塔利波夫之前,美國的科學家在2000年時曾發布用胚胎分裂的方式對猴進行克隆。研究人員把107個猴胚胎分裂成368個胚胎,成果有4個發育成熟但胎逝世腹中,只有一只在胚胎決裂157天之后榮幸地出世。這只也就是曾經一度被稱為首次成功克隆獲得的靈長類動物“Tetra”。

  但實際上,胚胎分裂方式并不是真正意思上的的體細胞克隆,因而也未引起過多關注。

  然而,除了米塔利波夫團隊,美國在克隆研究的巔峰期之后又如何對待這項研究?季維智和賴良學都提及,“近十幾年來,美國已鮮有實驗室研究克隆候。”

  賴良學提及,Schatten在2000年左右提出的基于“多莉”的克隆技術實現克隆猴是“行不通的”,這無疑是給美國克隆研究“潑了冷水”。

  “Schatten當時用體細胞克隆,他認為胚胎發育超出不了八細胞期(哺乳動物早期胚胎發育的一個階段)。”季維智也同樣表示,“實際上,我們在2007年就把這個觀點否認掉了,咱們當時就發明是能夠到達囊胚階段的。并且還證明了,跟正常的胚胎比擬,克隆胚胎在八細胞期和二細胞期的時候確實是有很高的DNA甲基化程度。”該項研究由季維智和中科院動物所周琪團隊配合實現,也是首次證實了克隆胚胎的甲基化水平異樣。

  針對克隆猴近十幾年來在美國遇冷的景象,賴良學認為,“猴子究竟是靈長類動物,本錢很高,不像其它實驗一樣,各種辦法、技術都去試。假如一段時間試不出來,經費又用完了,許多實驗室可能也就停掉了克隆實驗。”

  不外,在季維智看來,經費、甚至猴子資源都不是美國近十多少年來在克隆猴方面遇冷的基本起因。“這些有必定影響,但癥結是美國的高興點不放在克隆上面了,而是轉向了基因編纂等其余領域。”

  此番克隆猴的涌現,會在寰球規模內再次刮起一場克隆巔峰嗎?答案刮目相待。不過,蒲慕明在成果宣布之際曾提到,“基因編輯在胚胎克隆上有良多問題無奈解決,比方中靶等。但在體細胞克隆長進行基因編輯時,這些問題都比擬輕易解決。”

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